Caso clínico 1. Agamaglobulinemia ligada ao X (Doença de Bruton)

 

Resolução aqui.

João nasceu após uma gravidez sem intercorrências, pesando 3,1 Kg. Os seus primeiros 6 meses de vida foram praticamente normais. Aos 7 e 11 meses foi internado com pneumonia por Haemophilus influenzae. Depois dos 12 meses, teve 4 episódios de otite média e erisipela. Todas essas infecções responderam prontamente aos antibióticos apropriados. No entanto, sua mãe, uma enfermeira, notou que seu filho estava em constante uso de antibióticos.

Sua mãe teve dois irmãos que morreram por pneumonia aos dois anos de idade. Ela também tem duas irmãs saudáveis.

Numa consulta aos 2 anos, foi constatada uma criança pálida e magra, com altura e peso abaixo do percentil ideal. Não havia outras características anormais. Ele havia sido imunizado* com as vacinas: pentavalente  (Diftéria, Tétano, Coqueluche, Meningite por Hib e hepatite B); Meningo C; Poliomielite (Salk). Além disso, ele havia recebido vacina contra sarampo, caxumba e rubéola. Todas as imunizações ocorreram sem intercorrências.  

Por conta das suas infecções recorrentes, foi solicitada uma investigação imunológica. Os resultados mostraram redução acentuada em todas as 3 classes de imunoglobulinas do soro e nenhuma produção específica de anticorpos (ver tabela).

A citometria de fluxo mostrou que 85% os linfócitos se ligaram ao anticorpo anti-CD3, um marcador de célula T (resultado normal); 55% foram classificados como linfócitos T CD4 (marcação com anticorpos anti-CD4) (resultado normal) e 29% como T CD8 (marcação com anticorpos anti-CD8) (resultado normal). No entanto, nenhum linfócito do sangue periférico teve marcação com anticorpos anti-CD19 (normal 12%), um marcador de células B.  

A ausência de linfócitos B maduros no sangue periférico sugere uma falha na diferenciação de células B, que somada à história familiar sugere fortemente o diagnóstico de agamaglobulinemia ligada ao X.

O diagnóstico de agamaglobulinemia foi fechado através da detecção de mutação no gene Btk. A deficiência de anticorpos foi tratada através da aplicação intravenosa de imunoglobulina humana (IgG), 2x na semana.

Ao logo dos anos, a sua saúde melhorou constantemente, peso e altura estão normais, e ele só teve um episódio de otite média nos últimos 4 anos. Ele agora tem 12 anos e pode se tratar com imunoglobulina de reposição subcutânea em casa.  

 

*Observem que não foi falado da vacina BCG. Por ser um caso clínico traduzido e adaptado de dois livros: um livro americano e outro britânico, a vacina não é obrigatória nestes países.

                                    Fonte: aqui

                                    Fonte: aqui

Figura 1. Análise de citometria de fluxo de um indivíduo normal (esquerda) e de João, paciente com agamaglobulinemia ligada ao X, (direita). Os linfócitos do sangue de um indivíduo normal se ligam ao marcador de células B (anticorpo anti-CD19) e marcador de células T (anticorpo anti-CD3). No entanto, os linfócitos do sangue de João, apenas se ligam ao marcador de linfócitos T (anticorpo anti-CD3). Isso indica a ausência de células B nesse paciente. 

O caso abordado acima foi traduzido e adaptado de dois relatos de casos obtidos das seguintes referências:

1)     Essentials of Clinical Immunology, Includes Wiley E-Text, 6th Edition;

2)     Case Studies in Immunology: A Clinical Companion.

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Perguntas:

1)      Por que João estava bem nos primeiros 6 meses de vida, sem nenhuma infecção? Como você explicaria isso?

 

2)    Pacientes com alguma imunodeficiência não devem tomar vacinas de microrganismos atenuados. Vários meninos com agamaglobulinemia ligada ao X que receberam a vacina da pólio atenuada, desenvolveram paralisia infantil. Qual a sequência de eventos levou ao desenvolvimento da pólio nesses meninos?  

 

3)     As infecções recorrentes em João foram por infecções bacterianas por Streptococcus e Haemophilus. Essas bactérias possuem uma fina capsula composta de polissacarídeos, que as protegem do ataque direto por fagócitos. Os humanos produzem anticorpos IgG2 contra esse polissacarídeo. O anticorpo IgG2 “opsoniza” a bactéria, facilitando a fagocitose por células fagocíticas. Qual outro defeito genético no sistema imune poderia clinicamente mimetizar a agamaglobulinemia ligada ao x (focar no ponto da opsonização)?  Quais são as classes e subclasses de anticorpos humanos?

 

4)     Qual a explicação para as infecções virais e por bactérias intracelulares serem incomuns em crianças com agamaglubolinemia ligada ao x? 

CONTROLADORES DE ELITE DO HIV

Neste artigo discutimos:

História natural da infecção pelo HIV;

História natural da infecção pelo HIV em “controladores de elite”;

Progressores típicos;

Progressores lentos;

Controladores de elite.

Sabe-se que a infecção pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) pode desencadear a AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida), tornando o organismo do hospedeiro mais vulnerável a microrganismos (infecções oportunistas) que antes não seriam um problema para um sistema imune competente (não suprimido). Esse processo de supressão imunológica ocorre, uma vez que o HIV possui células específicas do nosso sistema de defesa como alvo, essas apresentam um conjunto de moléculas chamadas de CD4, estando presente em determinados linfócitos T, macrófagos e células dendríticas.

*Veja sobre a primeira mulher no mundo curada pelo HIV.

*A AIDS é uma imunodeficiência secundária, veja mais aqui sobre imunodeficiência primária e secundária. 

Ademais, a contagem dos linfócitos T CD4, que são células de defesa do nosso corpo responsáveis por coordenar parte da nossa resposta contra agentes infecciosos, assim como um general comanda o seu exército durante um combate, é um dos fatores primordiais para indicar se o indivíduo infectado por HIV irá desenvolver a AIDS (Figura 1). Na maioria dos casos, os chamados progressores típicos (PT) (Figura 3), a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, caso não seja diagnosticada e tratada através da utilização de medicamentos, irá evoluir para um quadro de imunodeficiência, a qual é caracterizada pela redução da contagem dos linfócitos T CD4 no organismo.

Outrossim, existem indivíduos chamados de “progressores lentos” (Figura 3), que apresentam baixa viremia (reduzida circulação de vírus no sangue) mesmo sem o uso de medicamentos, além da presença de uma contagem estável de linfócitos T CD4 e consequentemente não desenvolvem a AIDS por um longo período de tempo. Dentro desse pequeno grupo de indivíduos, há aqueles que possuem uma viremia tão baixa a ponto de o vírus não ser detectado em exames moleculares, sendo necessário a realização de exames complementares para determinar a infecção por HIV, essas pessoas são chamadas de “controladores de elite” (Figura 2).

*Saiba mais sobre os controladores de elite nesse nosso post do Instagram.

Figura 1: História natural da infecção pelo HIV.
Fonte: aqui

Figura 2: História natural da infecção pelo HIV em “controladores de elite”.
Fonte: aqui

Além disso, sabe-se que essa supressão natural que o corpo de certos hospedeiros possui está atrelada com diversas causas, como características genéticas, imunológicas e virológicas. Entretanto, o fato de existirem indivíduos que conseguem suprimir a replicação viral em seu organismo não é motivo para descuido, uma vez que o número de pessoas que se encaixam nos “controladores de elite” representam apenas 1% dos infectados e a supressão durante um longo período de tempo não significa que ela vá durar para sempre.

Figura 3: Perfil de proporção dos infectados pelo HIV.

Fonte: aqui

Portanto, a luta contra o HIV é constante e infelizmente várias pessoas ainda são infectadas pelo vírus, fazendo com que a prevalência (número total de casos de uma condição de saúde em um determinado momento do tempo) de indivíduos com HIV seja de 37,7 milhões em todo o mundo no ano de 2020 e infelizmente cerca de 680 mil pessoas morreram por doenças relacionadas à AIDS nesse mesmo ano. Assim, o uso de medidas preventivas ainda se faz necessário como a utilização de camisinha ao manter relações sexuais, uso de seringas descartáveis e a testagem do sangue para transfusão.

Texto: Gabriel Silva Morato

Revisão técnica: Diego Moura Tanajura 

Referências:

 doi.org/10.1016/S2055-6640(20)30046-7

https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34429 

http://www.aids.gov.br/pt-br/node/57787

 https://unaids.org.br/estatisticas/

Possível cura do HIV após transplante de células-tronco de cordão umbilical

 

Neste artigo discutimos:

Primeira Mulher “curada” do HIV após novo tratamento;

Quem são os outros três pacientes “curados” da infecção pelo HIV?

Paciente Berlim, Paciente Londres e Paciente Dusseldorf;

Será que existem pessoas que conseguiram eliminar o vírus HIV de forma natural?

O transplante de medula-óssea será o tratamento definitivo contra o vírus HIV?

Uma mulher dos EUA entrou para o pequeno grupo de pessoas possivelmente curadas do HIV. Com ela, já são quatro pessoas sem sinais do vírus HIV após diversos testes.

A mulher parou o tratamento antirretroviral em outubro de 2020, após realizar um transplante de células-tronco. Até aí, nada demais. No entanto, foram utilizadas nesse transplante células com deficiência no receptor CCR5, o responsável por mediar a entrada do vírus HIV nas nossas células.  Na ausência do CCR5, o vírus não consegue infectar os nossos linfócitos T CD4. Pessoas com mutações naturais no gene CCR5 apresentam resistência à infecção pelo HIV.

Mutação do gene CCR5 mostrando a incapacidade do HIV de se ligar na célula.

Fonte: aqui

Por que foi realizado o transplante de células-tronco?

A mulher, que também tinha leucemia, recebeu o transplante para tratar esse tipo de câncer. Então, como ela precisava passar pelo transplante para tratar o câncer, aproveitou-se para realizar o procedimento com células que apresentavam mutações no gene do receptor CCR5.

De forma bem resumida, este é o histórico clínico da paciente:

Mulher afro-americana com diagnóstico de infecção pelo HIV em junho de 2013 e que iniciou o tratamento antirretroviral logo em seguida. Antes do tratamento, apresentava uma carga viral de 1.000.000 copias/ml. Após iniciar o tratamento, em novembro de 2013, foi realizado novo exame laboratorial e observou redução significativa na carga viral, < 20 copias/ml. – Vejam o quanto evoluímos no tratamento contra o HIV, hoje conseguimos controlar bem a carga viral e o portador do vírus consegue ter uma vida praticamente normal -. Em março de 2017, ela foi diagnosticada com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) – tipo de câncer que afeta a medula óssea.

 

Como foi o tratamento?

Por conta da quimioterapia, as células sanguíneas foram destruídas e a paciente tornou-se elegível para o transplante. Em agosto de 2017, ela recebeu transplante de células-tronco do cordão umbilical que tinha mutações no receptor CCR5. No entanto, as células do cordão umbilical demoram algumas semanas para “pegar”, começarem a se multiplicar e formarem novas populações de células sanguíneas. Lembrando que as nossas células de defesa fazem parte da população celular do sangue. Neste intervalo entre o transplante pegar e as células se multiplicarem, a paciente fica totalmente susceptível às infecções, já que suas células de defesa estão praticamente zeradas!!! Para impedir essa suscetibilidade, a paciente também recebeu doação de células da medula-óssea de um familiar. Essas células do familiar agiram como uma ponte, replicando mais cedo e fortalecendo o sistema imunológico. Depois, essas células são naturalmente substituídas pelas células-tronco do cordão umbilical (ver imagem abaixo).  

O tratamento antirretroviral foi interrompido 37 meses após o transplante. Mais de 14 meses depois da interrupção, não foi detectado NENHUM sinal do vírus HIV nos testes e nem anticorpos contra o vírus!

 

Esquema sobre o tratamento.

Imagem traduzida por Mellanie Fontes-Dutra e Diego Tanajura

E os outros 3 pacientes “curados”?

Além dessa paciente, três outros com câncer tiveram remissão do HIV após o transplante com células-tronco, que continham células com mutação no gene CCR5.

A primeira pessoa a ser curada da infecção pelo HIV foi Timothy Ray Brown, chamado de “paciente Berlim”. Ele recebeu o transplante de células-tronco com mutação no gene CCR5 para tratar o câncer. Em 2019, outros dois pacientes também foram curados, um homem em Londres (“paciente Londres”) e outro em Dusseldorf, na Alemanha (“paciente Dusseldorf”).

Timothy Ray Brown faleceu em 2020 por conta da recidiva da leucemia. Recomendo a leitura do texto que ele escreveu fazendo uma reflexão pessoal sobre a sua luta.

 Esses 4 casos aqui relatados, de possíveis curas do HIV, aconteceram com intervenção da ciência. Será que existem pessoas que conseguiram eliminar o vírus HIV de forma natural? Só com a ação do seu sistema imunológico?

Sim, existem! Dois casos já foram relatados por pesquisadores, o primeiro foi nos EUA e o segundo na Argentina. Ambos os casos foram em mulheres que conseguiram eliminar o vírus do corpo somente através do seu próprio sistema imunológico, sem o uso de drogas antirretrovirais.  

 

O transplante de medula-óssea será o tratamento definitivo contra o vírus HIV?

Muita calma nessa hora! Realmente, esses quatro relatos de pacientes com HIV possivelmente curados da infecção são feitos notórios da ciência! No entanto, o transplante de células-tronco só foi realizado porque esses pacientes desenvolveram câncer.

O transplante, seja de medula óssea ou do cordão umbilical, é algo arriscado, custoso e não é uma opção de tratamento para pacientes infectados com HIV, além daqueles que precisam desse artifício para tratar doenças como câncer. Por outro lado, todo o conhecimento gerado nesses tratamentos é importante para a ciência buscar formas mais seguras, baratas e exequíveis em larga escala para o tratamento e a cura das pessoas portadoras do vírus HIV.  

 

Mensagem final

Para finalizar, vou utilizar um trecho do editorial publicado na revista científica “The Lancet”: “A mensagem para os formadores de políticas, financiadores, mídia e público é clara – o HIV não é uma infecção curável para qualquer um, mas para um número pequeno de pessoas em circunstâncias excepcionais. A busca por uma cura escalável continua e deve ser bem financiada, mas enquanto a busca continua, o investimento em medidas comprovadas de tratamento e prevenção é mais importante do que nunca”.   

Você sabe o que são imunodeficiências? Qual o impacto delas nas vacinas contra a COVID-19?

 Neste artigo discutimos:

 

Imunodeficiências: primária x secundária;

Imunodeficiência comum variável (CVID);

Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS);

Imunodeficiências e a vacinação contra a COVID-19.

As imunodeficiências configuram um grupo de doenças e síndromes, que debilitam o sistema imune de tal maneira que até a simples resposta a um resfriado comum é comprometida. Elas são divididas em primária, quando o defeito é congênito, e secundária, também chamada de adquirida, pois são, normalmente, manifestadas ou relacionadas à fatores externos, como uma infecção, a exemplo¹.

Ambas podem prejudicar o sistema imune inato e/ou adaptativo. O sistema inato compreende as barreiras iniciais às infecções, como a pele ou o suco gástrico, bem como fagócitos, células NK e o sistema complemento. O sistema imune inato já nasce pronto para entrar em ação. Já o adaptativo, está relacionado aos linfócitos T e B, realizando uma resposta coordenada do sistema inato, além de atuar com maior eficácia e especificidade a um determinado patógeno. O sistema adaptativo precisa ser treinado para entrar em ação. Este treino pode ser por uma infecção ou através da vacinação, por exemplo².

 

1.    Imunodeficiências primárias

Compreendidos os conceitos básicos, pode-se, a priori, discorrer sobre as imunodeficiências primárias. Elas surgem congenitamente, ou seja, elas são fruto de um defeito genético herdado. As deficiências podem ir desde defeitos nas proteínas do complemento (fazem parte da imunidade inata) à até mesmo falhas no desenvolvimento dos linfócitos T e B (fazem parte da imunidade adaptativa).

1.1 Imunodeficiência comum variável (CVID)

A imunodeficiência comum variável (CVID) é a mais comum em adolescentes e adultos jovens.  A CVID é caracterizada por baixos níveis de anticorpos, devido a um problema na sua produção. Essa baixa pode ser causada por defeitos no desenvolvimento de células B em plasmócitos (células secretoras de anticorpos), ou defeitos na produção de um anticorpo específico por essa célula. Isso está relacionado a alterações em genes que codificam as proteínas necessárias para que haja o funcionamento normal desse processo².

1.2 Consequências da CVID

A relevância disso se deve ao fato de os anticorpos facilitarem o combate aos invasores, pois neutralizam patógenos ou sinalizam qual o agente deve ser combatido pelo sistema imune (opsonização). Sendo assim, na prática clínica, as infecções mais frequentes em adultos com CVID acometem o trato respiratório, incluindo otite média de repetição, sinusite crônica e pneumonia de repetição, o que pode resultar em destruição dos brônquios¹.

 

2.    Imunodeficiências secundárias

Por conseguinte, as imunodeficiências secundárias são caracterizadas por um evento que é externo ao fator genético. Por isso, são chamadas de adquiridas, visto que se não houvesse esse empecilho, o sistema imune seria funcional. As causas mais comuns são: o uso de imunossupressores, as neoplasias causadoras de leucemias na medula óssea, diabetes mellitus, as doenças graves prolongadas, infecções e até mesmo a desnutrição!

 

2.1 Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS)

A mais conhecida é a AIDS, a Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida, causada pelo retrovírus HIV. A base para essa imunodeficiência é a infecção e destruição de linfócitos T CD4 que comandam a resposta imune adaptativa – O HIV acaba infectando a célula que orquestra o nosso sistema imunológico, o linfócito T CD4!! - Inicialmente, apesar do vírus estar presente nesses linfócitos a doença ainda não é manifestada, entrando, portanto, em um estado de latência, se multiplicando em órgãos linfoides como o baço. Logo após, quando a destruição desses linfócitos pelo vírus superar a produção corporal, a imunidade comandada pelo linfócito T CD4 estará comprometida².

 

2.2 Consequências da AIDS

 A principal consequência de perder essa ferramenta é a suscetibilidade a infecções oportunistas, que são infecções que se instalam nos pacientes devido a uma deficiência em seu sistema imune. Sendo elas: infecções por Herpes zóster (causada pelo mesmo vírus da catapora), Herpes simples, tuberculose, candidíase oral, infecções por Mycobacterium avium, dentre outras.

 

3.Imunodeficiências e a vacinação contra a COVID-19

As pessoas com um quadro de imunodeficiência acabam apresentando uma menor resposta às vacinas. A depender do tipo de imunodeficiência, a pessoa pode apresentar uma menor resposta humoral (produção de anticorpos), celular e até redução nas duas respostas.

Para algumas vacinas, o esquema de vacinação deve ser modificado para o tipo de imunossupressão que o paciente apresenta. Isso pode acarretar doses dobradas, esquemas com número de doses maiores, doses de reforço, menor intervalo entre as doses de reforço e até mesmo indicação de vacinas fora do calendário de rotina para a idade. Para um maior detalhamento, sugiro o tópico de “Pacientes Especiais” da Sociedade Brasileira de Imunização.

No caso das vacinas contra a COVID-19, já temos evidências que os pacientes com imunodeficiência falham em montar uma resposta adequada para o esquema vacinal padrão (2 doses da vacina). Importante destacar que o esquema padrão de duas doses é efetivo para o restante da população. Estas pessoas, que possuem “imunidade normal”, estão recebendo doses de reforço por outros motivos, como redução da efetividade da vacina com o passar dos meses e o surgimento de novas variantes. No caso do paciente com imunodeficiência, mesmo após o esquema de duas doses, a vacina não induz um padrão de resposta adequado e proteção como observado no restante da população. Por conta disso, o esquema padrão desses pacientes deve ser de três doses da vacina, ao invés de duas doses. Após essas 3 doses é recomendado uma dose de reforço, ou seja, o paciente com imunodeficiência deve tomar quatro doses da vacina.

Para ter uma ideia sobre a diferença da efetividade da vacina entre pessoas com imunodeficiência e pessoas sem imunodeficiência, vamos dar uma olhada no relatório do CDC com dados da vacina da Pfizer e Moderna, ambas de RNA.  Após duas doses da vacina, as pessoas com imunodeficiência apresentaram uma efetividade de 63%, enquanto nas pessoas sem imunodeficiência foi de 90%!

Diante do exposto, é altamente recomendado que pessoas com quadro de imunodeficiência devem completar o esquema vacinal com as 3 doses e tomar a dose de reforço, quarta dose. Além disso, é muito importante que os contatos familiares, também, completem o esquema padrão de vacinação.

 

4.Considerações finais

As imunodeficiências têm duas classificações e que podem existir por uma predisposição genética para tal, se for primária, ou ser adquirida em especificidade por qualquer indivíduo, se for secundária. A compreensão sobre o tema ainda requer diversos estudos, para que futuramente se possa tratar com maior efetividade essas condições.

Referências (livros):

1. GOLDMAN, L.; SCHAFER, A. Goldman Cecil Medicina. 24ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014;

2. ABBAS, A. K; LITCHTMAN, A. H; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular.  9ª ed.  Rio de janeiro: GEN Guanabara Koogan, 2019.