Antivirais na COVID-19. O que temos de novo?

 Neste artigo discutimos:

O que são os antivirais?

Quatro drogas estudadas para a COVID-19: Paxlovid, Remdesivir, Monulpiravir e o S-217622;

Os antivirais substituem a vacina?

1.     O que são os antivirais?

Não é incomum ouvir de um parente ou amigo próximo que ele fez uso de um medicamento qualquer e acabou se curando de uma doença. Isso é erro que ocorre frequentemente e está associado a um conceito simples chamado de “autolimitação das doenças infecciosas”. Portanto, isso significa que o seu sistema imunológico consegue combater a maioria das infecções independente da intervenção (medicamento por exemplo) que você utilizar. A COVID-19 tem cerca de 80% de cura espontânea, isto é, em 100 pessoas, cerca de 80 vão ter apenas sintomas leves.

Entretanto, uma classe de medicamentos denominada de “antivirais” tem chamado a atenção por apresentarem bons resultados contra a COVID-19. Eles são fármacos que agem sobre os componentes virais específicos para tentar frear a proliferação viral  ou bloquear a infecção. Sendo assim, discutiremos sobre 4 deles: Paxlovid, Remdesivir, Monulpiravir e o S-217622.

2.     Paxlovid

O Paxlovid foi criado pela Pfizer em meados dos anos 2000 para lidar com as primeiras variantes de coronavírus SARS-CoV. Porém, ele foi remodelado algumas vezes, bem no começo da pandemia, para tentar ser funcional contra o coronavírus atual, o SARS-CoV-2. Além disso, ele mudou a sua forma de aplicação que seria por via intramuscular e passou agora a ser administrado como uma simples pílula. Em estudos com ratos, a sua administração oral levou a um bom nível de bloqueio do coronavírus nesses modelos animais. Já nos estudos de fase 3, feitos em humanos, a Pfizer conseguiu resultados em pessoas não vacinadas e de alto risco de infecção que chegavam a 88% de redução de mortalidade, se aplicados até o quinto dia de início dos sintomas, sendo também eficaz contra a variante Ômicron. Esse fato levou o FDA (órgão regulador americano similar à Anvisa) em dezembro de 2021 a aprovar o uso emergencial do Paxlovid para pacientes com 12 anos ou mais não hospitalizados e que tivessem alto risco. O Brasil não fica para trás. No finalzinho de março (30) de 2022, a Anvisa também aprovou o uso emergencial do Paxlovid para adultos.  

3.     Remdesivir

O Remdesivir, dentre os antivirais, é o único 100% aprovado pelo FDA para tratamento da COVID-19. Antes, ele apenas era utilizado para pacientes hospitalizados, porém, agora, pode-se utilizar em pacientes que apresentem infecções leves ou moderadas, com alto risco de evolução para formas graves.

A história do Remdesivir é interessante. O medicamento foi inicialmente desenvolvido para Ebola e hepatite C. No entanto, os resultados não foram satisfatórios. Já na COVID-19, a droga teve bons resultados, reduzindo o tempo de hospitalização de 15 para 10 dias . Porém mesmo com esses resultados, a comunidade científica teve certos questionamentos sobre a evidência e como ele poderia ser prescrito amplamente. Até mesmo a OMS fez um grande estudo clínico global que contrariou os resultados iniciais de que ele poderia reduzir tempo de hospitalização ou risco de ir para a ventilação mecânica. Ao final, estudos mais recentes em voluntários não hospitalizados que tiveram um diagnóstico recente de COVID-19 e foram tratados, apresentaram uma redução de 87% no risco de hospitalização ou morte. Desse modo, o FDA deu autorização para que ele fosse utilizado em adultos e crianças não-hospitalizados. No Brasil, o Remdesivir teve registro concedido em março de 2021.

4.     Molnupiravir

O Molnupiravir foi uma pílula desenvolvida inicialmente para combater a gripe. Porém, como em outros casos, também apresentou um bom efeito contra a COVID-19, principalmente nos estudos que analisaram as células de pulmão e em animais. Isso levou a empresa Merck a seguir em frente com os estudos em outubro de 2020 em pacientes hospitalizados.  No entanto, os resultados não foram animadores e o estudo de fase 3 foi encerrado em abril de 2021. Ainda no mesmo ano, em outubro, tentaram outro estudo em pacientes ambulatoriais de alto risco e conseguiram ao final um resultado de 30% de redução no risco de hospitalização e morte. 

A partir daí, diversos países tiveram experiencias distintas com o Molnupiravir. O Reino Unido e os EUA tiveram uma similaridade na aceitação do fármaco, apesar de uma relativa desconfiança do primeiro quanto ao risco em grávidas. Um exemplo contrário, foi o da França que teve muitas dúvidas após um mês de uso emergencial e retirou o medicamento de seus protocolos, assim como a Índia. A posição da OMS foi favorável ao uso em pacientes não graves de alto risco. Um fator que encorajou muito foi um estudo clínico na Índia que demonstrou uma redução de 65% no risco de hospitalização em fevereiro de 2022. No Brasil, ainda está em andamento a análise do pedido de uso emergencial do Molnupiravir.

5.     S-217622

Esse medicamento com nome não muito memorável, está progredindo com resultado bastante promissor no Japão. A empresa Shionigi produziu esse medicamento para agir na mesma proteína em que age o Paxlovid. Um estudo pré-clínico apresentou resultados promissores em modelos animais. Em 2022, foi realizado um estudo clínico, visando a aprovação pelo FDA (EUA). Logo após, ainda em 16 de março, o órgão regulador americano deu o aval para o prosseguimento para a terceira fase de estudos clínicos.

6.     Os antivirais substituem a vacina?

A resposta é não. Os medicamentos antivirais e as vacinas possuem mecanismos distintos. O primeiro tenta impedir a replicação viral ou bloquear a infecção por atingir mecanismos específicos desse processo. O segundo tenta, através de um estímulo do sistema imune, realizar a produção de anticorpos (a chamada imunidade humoral) e criar uma memória imunológica (uma resposta duradoura contra o vírus). Sendo assim, apesar de terem um objetivo em comum que é combater o vírus, eles acabam se complementando. Além de existir situações em que não se pode utilizar um dos dois (contraindicações). Portanto, quanto mais ferramentas surgirem para essa batalha contra o vírus melhor!

Texto: Vitor Guilherme Oliveira Dinizio

Revisão técnica: Diego Moura Tanajura 

Vacinação infantil contra COVID-19: ser ou não ser, eis a questão!

 Neste artigo discutimos:

Vacinação de crianças de 5 a 11 anos;

Segurança da vacina de RNAm Pfizer-BioNTech (BNT162b2);

Principais reações adversas;

Miocardite e a vacinação contra COVID-19;

Miocardite e a COVID-19: quem é, de fato, o grande vilão?

No cerne de uma decisão acalorada, a liberação da vacinação de crianças de 5 a 11 anos para proteção contra a COVID-19 tem encontrado resistência do setor negacionista desde o anúncio da entrada da vacina de RNAm da Pfizer-BioNTech (BNT162b2) na fase de pré-autorização, ainda sob os cuidados da agência de regulamentação norte-americana, a FDA (Food and Drug Administration). No entanto, ao contrário do que afirmam os que se valem de narrativas conspiratórias para invalidar o minucioso trabalho de inúmeros cientistas em torno de todo o mundo, os ensaios clínicos de pré-autorização da referida vacina demonstraram que a maioria dos eventos adversos relacionados à vacinação administrada em crianças de 5 a 11 anos foram leves a moderados, não tendo sido relacionado nenhum evento adverso grave.

 

 A FDA desempenha uma função similar à da nossa ANVISA

Vale a pena salientar ainda que a FDA é a agência federal de um dos departamentos executivos federais dos Estados Unidos (EUA), o Departamento de Saúde e Serviços Humanos e, assim como a ANVISA no Brasil, é  responsável pela proteção e promoção da saúde pública através do controle e supervisão da segurança alimentar, medicamentos, transfusões de sangue, dispositivos médicos, entre outros e, portanto, é a grande regulamentadora das vacinas nos EUA.

 

E como ficou definido o uso da vacina da Pfizer para o público infantil de 5 a 11 anos de idade?

 Assim, diante dos resultados dos ensaios clínicos, em 29 de outubro de 2021, a FDA alterou a autorização de uso emergencial da vacina da Pfizer nos EUA, expandindo seu uso para crianças de 5 a 11 anos através da administração de 2 doses (10 μg, 0,2 mL cada) com intervalo de 21 dias entre elas. Dessa forma, a vacina da Pfizer apresentou-se pioneira, sendo a primeira e única vacina autorizada ainda em 2021 para uso em crianças entre 5 e 17 anos (na Europa, EUA e Brasil), e este foi sim um grande passo numa luta ainda longe de terminar.

No Brasil, a vacina da Pfizer recebeu registro definitivo em 23 de fevereiro de 2021. Nos EUA isso aconteceu em 23 de agosto de 2021. É importante destacar que lá a vacina foi aprovada em definitivo para pessoas com 16 anos ou mais. Para crianças e adolescentes ela permanece como uso emergencial. Naturalmente, a aprovação definitiva para crianças e adolescentes acontecerá em breve.

Só para relembrar: a ANVISA aprovou a vacina da Pfizer para crianças de 5 a 11 anos em 16 de dezembro de 2021. No entanto, só começamos a vacinação das nossas crianças no final de janeiro de 2022, por conta, também, da consulta pública (sem sentido algum e que acabou atrasando a vacinação) sobre a vacina realizada pelo Ministério da Saúde.   

 

 Como podemos ter certeza de que a vacina realmente funciona?

 É importante salientar que, conforme destaca a FIOCRUZ no Boletim Observatório COVID-19, mesmo considerando as oscilações assustadoras nos números de casos de COVID-19 e até mesmo de óbitos verificadas nas últimas semanas, é possível perceber que a campanha de vacinação está atingindo um de seus principais objetivos, que seria a redução do impacto da doença, ou seja, menos óbitos e casos graves, ainda que não haja o bloqueio completo da transmissão da doença (Como discutido no tópico “Por que as pessoas vacinadas estão se infectando” – neste nosso texto). E são justamente estes dados que corroboram a fala da comunidade científica de que a vacinação é o melhor caminho para proteger a população infantil de complicações da COVID-19.  Embora, por conta do pouco tempo desde o início da vacinação infantil, não tenhamos dados específicos a respeito dos impactos dessa estratégia na proteção de crianças, a observação das curvas do gráfico do número de óbitos e proporção da população adulta total vacinada com esquema completo, mostra que a queda de óbitos acompanha o crescimento da cobertura vacinal na população.

 

 Fonte: Boletim Observatório COVID-19 FIOCRUZ

Boletim Extraordinário - 04 de novembro de 2021

 

Além disso, as hospitalizações e mortes por COVID-19 envolvem majoritariamente indivíduos não vacinados ou com vacinação incompleta. Tal fato mostra que a vacinação contra a COVID-19, independentemente do imunizante, contribui expressivamente para reduzir o número de casos graves, internações e mortes causadas pela doença.

 

 E quanto aos efeitos adversos, existem provas de que essa vacina é realmente segura para nossas crianças?

 Como discutido acima, não existe dúvida que as vacinas contra a COVID-19 são seguras e efetivas para o público adulto, mas e as nossas crianças?

Para ir além dos resultados de segurança obtidos nos ensaios clínicos da vacina da Pfizer em crianças, o CDC (Centers for Disease Control and Prevention) revisou todos os dados a respeito dos eventos adversos após o recebimento da vacina que foram relatados, através de dois sistemas:

1)    VAERS - sistema passivo de vigilância da segurança da vacina gerenciado pelo CDC e FDA, e preenchido por qualquer pessoa, incluindo profissionais de saúde;

2)    V-Safe - sistema voluntário de vigilância de segurança após a vacinação contra COVID-19. Este sistema pode ser acessado e preenchido pelos pais ou responsáveis.

 

Em suma, o CDC se baseou em dois sistemas que fazem a coleta de dados sobre as reações adversas lá nos EUA.

 

Quais foram as reações à vacina observadas nas crianças?

No período em que os eventos adversos relacionados à vacinação infantil foram avaliados – período este que durou um pouco mais de um mês e se encerrou em dezembro de 2021 -, aproximadamente 8,7 milhões de doses da vacina da Pfizer foram administradas em crianças de 5 a 11 anos, gerando 4.249 notificações por eventos adversos, sendo 97,6% (4.149) considerados leves. Nestes números também entram os registros de erros relacionados à administração do imunizante.  

As reações adversas mais comuns foram:

Reação adversa*	Dose 1	Dose 2
Dor no local da aplicação	52,7%	55,8%
Fadiga	20,1%	25,9%
Dor de cabeça	13,9%	19,8%
Febre	7,9%	13,4%

Dados retirados do relatório do CDC.

*Atenção: Cuidado ao interpretar esses dados. Não é que mais da metade dos vacinados tiveram dor no local da aplicação, mas que dentre todas as reações, essa foi a mais comum. Por exemplo: nas crianças que tiveram alguma reação, a mais comum foi a dor no local da aplicação (52,7%).

 

E a miocardite pós-vacina?

Como esclarece a ANVISA e o CDC, miocardite é a inflamação do músculo cardíaco e pericardite é a inflamação do revestimento externo do coração e tais acometimentos ocorrem quando o sistema imunológico causa uma inflamação em resposta a uma infecção ou algum outro fator, cujos sintomas podem incluir dor no peito, falta de ar ou palpitações. 

Calma! O aparecimento da miocardite como consequência da vacinação contra COVID-19 não só não é uma regra, como é uma exceção, visto que, conforme destaca o CDC, os riscos conhecidos da doença COVID-19 e suas complicações possivelmente graves relacionadas, superam em muito os riscos potenciais de ter uma reação adversa rara à vacinação, incluindo o possível risco de miocardite que apareceu em apenas 0,00012% dos indivíduos entre 5 e 11 anos, ao contrário do que levianamente fazem parecer uma série de Fake News às quais, muitas vezes, somos submetidos.

Embora a miocardite seja um evento adverso raro e grave, e esteja sendo associada a vacinas da COVID-19 baseadas em RNAm (Pfizer e Moderna – no Brasil só usamos a primeira. Os EUA fazem o uso da Pfizer e da Moderna), os dados do CDC apontam que das 11 crianças que desenvolveram a miocardite, sete se recuperaram prontamente e quatro estavam se recuperando no momento do relatório, ou seja, não foram relatadas consequências graves deste acometimento. Ainda segundo o CDC, a miocardite é mais observada em adolescentes e adultos jovens, predominantemente do sexo masculino, acima de 16 anos, e ocorrido, principalmente, após a segunda dose da vacina.

Assim, embora a FDA sugira que existem riscos para a ocorrência de miocardite e pericardite, particularmente, após a aplicação da segunda dose das vacinas, até o momento, não há relato de casos dessas complicações pós-vacinação no Brasil e a ANVISA esclarece que o risco de ocorrência desses eventos adversos é extremamente baixo, tratando-se geralmente de casos leves, dos quais os indivíduos tendem a se recuperar dentro de um curto período após o tratamento padrão e repouso. Assim, a recomendação de continuidade da imunização com a vacina da Pfizer, dentro das indicações descritas em bula, é validada uma vez que, até o momento, os benefícios superam os riscos.

Vale a pena trazer o dado mostrado anteriormente – a prevalência de miocardite foi de apenas 0,00012% nas crianças dos 5 aos 11 anos vacinadas nos EUA.

É importantíssimo ainda salientar que, conforme apontam os especialistas da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), os resultados observados em estudos realizados até o momento mostram que a vacina é bastante segura nessa faixa etária, inclusive para crianças portadoras de cardiopatia. Em nota, eles informam ainda que, exatamente como já trouxemos, “os possíveis efeitos colaterais da vacina da Pfizer são semelhantes aos que acontecem com inúmeras outras vacinas já utilizadas pelas crianças cardiopatas e não devem ser motivo de preocupação neste momento”. Tais entidades frisam ainda que em relação à miocardite pós-vacina, o risco de se desenvolver miocardite durante a COVID-19 é vinte vezes maior que o risco de miocardite após o uso da vacina. Traduzindo: é 20 vezes mais fácil você ser acometido por miocardite em consequência da COVID-19 que da vacina.

Por fim, é válido ressaltar que embora o VAERS tenha recebido duas notificações de óbito durante o período, em ambos os casos, as crianças apresentavam histórico médico complicado e saúde frágil antes da vacinação e nenhum dos dados sugeriu uma associação causal entre morte e vacinação.

 

As reações adversas pelas vacinas já são velhas conhecidas

No dia 09 de junho de 2021, o professor Diego Tanajura, coordenador desse projeto, deu uma entrevista ao Jornalista Josafá Neto, da Rádio da Universidade Federal de Sergipe (confira reportagem na íntegra aqui), sobre as reações adversas.

Veja abaixo alguns trechos da entrevista:

"Ter algum tipo de reação é algo muito comum em vacinas. Isso acontece porque algo estranho está sendo inoculado em nosso corpo e o sistema imunológico acaba montando uma estratégia de defesa contra os componentes da vacina. É através dessa resposta que o nosso corpo aprende a se defender contra os microrganismos. Algumas pessoas respondem com mais intensidade e, por isso, acabam tendo sintomas como febre, dor de cabeça, dor no braço, dor muscular etc.,"

"É importante destacar que a ausência de reação não significa que a vacina não funcionou. A vacina contra o tétano, por exemplo, pode gerar muita dor no local da aplicação. A vacina BCG, contra a tuberculose, causa uma pequena lesão no local da aplicação e depois vira uma eterna cicatriz. A da gripe pode dar febre. Entretanto, podem ter certeza de que todas essas reações são muito mais leves do que não tomar a vacina e acabar desenvolvendo a doença,"

Como dito pelo professor, ter reação é algo comum e esperado em qualquer vacina, não só pelas vacinas contra a COVID-19.

 

Ah, mas a COVID-19 mata mais adultos do que crianças...

Isso é até verdade, mas até pouco tempo, as crianças eram um dos poucos grupos ainda não vacinados (claro que ainda precisamos vacinar as menores de 5 anos). Por conta disso, estavam mais susceptíveis à doença e em risco de infecção com o retorno das aulas presenciais. Desde o início da pandemia a COVID-19 matou mais de 1.100 crianças de 0 a 9 anos (dados até dezembro de 2021), ou seja, a COVID-19 matou mais crianças do que todas as outras doenças imunopreveníveis (preveníveis com vacina) juntas!

 

E vamos de resumo?

 Percebeu-se com esta pesquisa que os resultados preliminares de segurança foram semelhantes aos de ensaios clínicos pré-autorização, ou seja, as reações apresentadas por crianças submetidas à vacinação com Pfizer são iguais e/ou semelhantes às apresentadas em muitas vacinas do calendário vacinal obrigatório já de costume. Apesar disso, destaca-se a importância e real necessidade de que pais e responsáveis ​​de crianças de 5 a 11 anos vacinadas com a vacina Pfizer, ou qualquer outra vacina, sejam avisados ​​de que reações locais e sistêmicas podem ocorrer, como forma de estabelecer confiança no processo e evitar que mecanismos de descredibilização da vacinação infantil ganhe força. 

Também com vistas a fortalecer a confiança na aplicação da vacina Pfizer em crianças, o CDC e a FDA continuarão monitorando a segurança das vacinas e fornecerão atualizações para orientar as recomendações de vacinação contra a COVID-19. Afinal de contas, a vacina é a forma mais eficaz de prevenção da doença. Portanto, a vacinação infantil contra a COVID-19 é sim “uma questão de SER”.

Figura elaborada por Juliana Santos Teles com base nos relatórios do CDC.