Imunidade Inata e Adaptativa: principais aspectos

O termo “imunidade” pode ser ouvido em diversas perspectivas, inclusive no cotidiano e significa proteção contra doenças, mais especificamente, doenças infecciosas. Para isso, existem células e moléculas que compõem o sistema imune e reagem contra agentes estranhos por meio da resposta imune. A função do sistema imune é defender o organismo contra agentes infecciosos. Entretanto, várias substâncias não infecciosas podem ativar esse sistema. Pensando nisso, a resposta imune ocorre em reação a qualquer microorganismo, substância e molécula identificadas como estranhas. 

 Imunidade Inata 

 A defesa inicial contra agentes estranhos ocorre por meio da imunidade inata, também chamada de imunidade natural ou nativa. A imunidade inata é iniciada rapidamente após a infecção e é mediada por mecanismos que já existem no organismo mesmo antes de uma infecção prévia, por isso o termo inata. Dessa forma, ela é considerada a primeira linha de defesa, seguida pela imunidade adaptativa que será discutida no próximo tópico. 

 A imunidade inata possui especificidade para estruturas encontradas em grupos de microorganismos e não consegue diferenciar detalhadamente cada microrganismo em si.

 Componentes da imunidade inata (Fig. 1): 

·       Barreiras físicas e químicas; 

·       Células: fagocíticas: neutrófilos e macrófagos; dendríticas (DCs); mastócitos; células natural killer e células linfóides inatas;

·       Proteínas sanguíneas: sistema complemento. 

 As células fagocíticas são os macrófagos e neutrófilos, recebem esse nome pois a principal forma de eliminação de microorganismos e tecidos lesionados, é pela fagocitose. O neutrófilo também faz parte de outro grupo de células, os granulócitos. Basófilos e eosinófilos também são desse grupo e possuem grânulos no seu citoplasma que são enzimas nocivas para os patógenos. 

 As células dendríticas têm papel importante na imunidade inata e adaptativa, reconhecendo agentes estranhos e apresentando-os para células T que iniciam então suas respostas. As células NK são responsáveis por eliminar uma célula infectada ou lesionada.  

O termo “imunidade” pode ser ouvido em diversas perspectivas, inclusive no cotidiano e significa proteção contra doenças, mais especificamente, doenças infecciosas. Para isso, existem células e moléculas que compõem o sistema imune e reagem contra agentes estranhos por meio da resposta imune. A função do sistema imune é defender o organismo contra agentes infecciosos. Entretanto, várias substâncias não infecciosas podem ativar esse sistema. Pensando nisso, a resposta imune ocorre em reação a qualquer microorganismo, substância e molécula identificadas como estranhas. 

 

  

Figura 1: Componentes da imunidade inata e adaptativa. ILCs - células Linfóides Inatas. NK - células Natural Killer. Imagem por: Ingrid Kauana da Silva Bessa

 

 Imunidade Adaptativa

 Como já foi mencionado, a imunidade adaptativa se desenvolve depois que a ação da imunidade inata já foi iniciada. Ela também é conhecida como imunidade adquirida ou específica, o termo adquirida é explicado porque a resposta é estimulada após o contato com o agente infecciosos, além de aumentar a defesa a cada exposição e o termo específica se refere a maior especificidade que ela tem quando comparada a imunidade inata, sendo capaz de identificar inúmeros antígenos, substâncias microbianas e não microbianas, e montar um tipo de resposta direcionada para os diferentes tipos de antígenos.

      Componentes da imunidade adaptativa (Fig. 1): 

• Linfócitos: B e T 
• Anticorpos

 Os linfócitos e seus produtos são os mediadores da resposta imune adaptativa, eles expressam receptores capazes de reconhecer inúmeros antígenos. Existem regiões chamadas de determinantes que são reconhecidas e diferenciadas pelos receptores dos linfócitos, para que essa resposta adaptativa seja variada, clones de linfócitos antígeno-específico se desenvolvem e quando ocorre a ligação com um antígeno, os linfócitos se proliferam. Cada clone possui um receptor antigênico diferente, ou seja, uma única especificidade antigênica (em outras palavras: cada clone de células vai reconhecer especificamente uma “coisa”), resultando em uma ampla diversidade para proteção contra patógenos (Fig. 2). 

 

                            Figura 2: Criação de clones de linfócitos antígeno-específico. Imagem por: Ingrid Kauana da Silva Bessa

 

Quando ocorre exposição a um antígeno estranho, células de memória são geradas. Com isso, caso haja uma nova exposição ao mesmo antígeno, a resposta ocorrerá mais rapidamente e de forma mais efetiva. É possível notar a capacidade que o sistema imune tem de reagir coordenadamente assim que encontra um corpo estranho. Dessa forma, é importante pensar que essa reação não pode ocorrer contra o próprio organismo, ou seja, as células imunes precisam reconhecer as outras células do indivíduo como algo próprio dele e não um agente externo que precisa ser eliminado. Esse mecanismo é mantido inativando linfócitos autorreativos ou suprimindo, por meio de células reguladoras, a ação de outras células. Uma falha nessa autotolerância, pode desencadear uma doença autoimune. 
Ao compreender que existem células imunes que regulam e suprimem a atividade de outras, é possível questionar se todos os linfócitos - componentes da imunidade adaptativa - têm a mesma função. E não! Eles não exercem a mesma função.

Existem classes de linfócitos que atuam de formas diferentes e fazem parte do que chamamos de imunidade mediada por células (Fig. 3). Os linfócitos T podem agir eliminando células infectadas (T citotóxicos/CD8); ativando células da imunidade inata por meio da liberação de citocinas, que são proteínas sinalizadoras (T auxiliar/CD4); ou até mesmo suprimindo a atividade de outras células T (T regulador), como foi dito anteriormente. 
Já os linfócitos B, quando ativados, se desenvolvem em plasmócitos, células capazes de produzir anticorpos, que reconhecem antígenos e atuam neutralizando os microorganismos e adicionando marcações a eles, o que atrai fagócitos e o sistema complemento para eliminá-los. Esse tipo de ação desenvolvida pelos anticorpos, é chamada de imunidade humoral. 

 

 

                            Figura 3: Classes de linfócitos e suas principais funções. Imagem por: Ingrid Kauana da Silva Bessa

Ação conjunta 

 A imunidade inata e adaptativa são partes de um conjunto e por isso se conectam para a manutenção da proteção do organismo. A resposta imune inata, ao agir rapidamente, gera sinais de alarme que ativam a resposta adaptativa, que por sua vez reforça a proteção conferida pela inata. 

 As células imunes são capazes de circular pelos tecidos, dessa forma a imunidade tem ação sistêmica, ou seja, uma resposta iniciada em determinado local do corpo é capaz de gerar proteção por todo o organismo. Essa característica é imprescindível e pode ser observada diretamente por meio da vacinação, na qual é aplicada no tecido subcutâneo ou muscular, por exemplo, e gera proteção em todos os tecidos. 

Com esses conceitos básicos, é possível compreender como o sistema imune consegue atuar em diversas situações. 

Referência: 
ABBAS, A.K; LICHTMAN, A.H; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, 9 ed. 2019. 

 

Texto por: Ingrid Kauana da Silva Bessa

 Revisão técnica: Diego Moura Tanajura 

 

Antivirais na COVID-19. O que temos de novo?

 Neste artigo discutimos:

O que são os antivirais?

Quatro drogas estudadas para a COVID-19: Paxlovid, Remdesivir, Monulpiravir e o S-217622;

Os antivirais substituem a vacina?

1.     O que são os antivirais?

Não é incomum ouvir de um parente ou amigo próximo que ele fez uso de um medicamento qualquer e acabou se curando de uma doença. Isso é erro que ocorre frequentemente e está associado a um conceito simples chamado de “autolimitação das doenças infecciosas”. Portanto, isso significa que o seu sistema imunológico consegue combater a maioria das infecções independente da intervenção (medicamento por exemplo) que você utilizar. A COVID-19 tem cerca de 80% de cura espontânea, isto é, em 100 pessoas, cerca de 80 vão ter apenas sintomas leves.

Entretanto, uma classe de medicamentos denominada de “antivirais” tem chamado a atenção por apresentarem bons resultados contra a COVID-19. Eles são fármacos que agem sobre os componentes virais específicos para tentar frear a proliferação viral  ou bloquear a infecção. Sendo assim, discutiremos sobre 4 deles: Paxlovid, Remdesivir, Monulpiravir e o S-217622.

2.     Paxlovid

O Paxlovid foi criado pela Pfizer em meados dos anos 2000 para lidar com as primeiras variantes de coronavírus SARS-CoV. Porém, ele foi remodelado algumas vezes, bem no começo da pandemia, para tentar ser funcional contra o coronavírus atual, o SARS-CoV-2. Além disso, ele mudou a sua forma de aplicação que seria por via intramuscular e passou agora a ser administrado como uma simples pílula. Em estudos com ratos, a sua administração oral levou a um bom nível de bloqueio do coronavírus nesses modelos animais. Já nos estudos de fase 3, feitos em humanos, a Pfizer conseguiu resultados em pessoas não vacinadas e de alto risco de infecção que chegavam a 88% de redução de mortalidade, se aplicados até o quinto dia de início dos sintomas, sendo também eficaz contra a variante Ômicron. Esse fato levou o FDA (órgão regulador americano similar à Anvisa) em dezembro de 2021 a aprovar o uso emergencial do Paxlovid para pacientes com 12 anos ou mais não hospitalizados e que tivessem alto risco. O Brasil não fica para trás. No finalzinho de março (30) de 2022, a Anvisa também aprovou o uso emergencial do Paxlovid para adultos.  

3.     Remdesivir

O Remdesivir, dentre os antivirais, é o único 100% aprovado pelo FDA para tratamento da COVID-19. Antes, ele apenas era utilizado para pacientes hospitalizados, porém, agora, pode-se utilizar em pacientes que apresentem infecções leves ou moderadas, com alto risco de evolução para formas graves.

A história do Remdesivir é interessante. O medicamento foi inicialmente desenvolvido para Ebola e hepatite C. No entanto, os resultados não foram satisfatórios. Já na COVID-19, a droga teve bons resultados, reduzindo o tempo de hospitalização de 15 para 10 dias . Porém mesmo com esses resultados, a comunidade científica teve certos questionamentos sobre a evidência e como ele poderia ser prescrito amplamente. Até mesmo a OMS fez um grande estudo clínico global que contrariou os resultados iniciais de que ele poderia reduzir tempo de hospitalização ou risco de ir para a ventilação mecânica. Ao final, estudos mais recentes em voluntários não hospitalizados que tiveram um diagnóstico recente de COVID-19 e foram tratados, apresentaram uma redução de 87% no risco de hospitalização ou morte. Desse modo, o FDA deu autorização para que ele fosse utilizado em adultos e crianças não-hospitalizados. No Brasil, o Remdesivir teve registro concedido em março de 2021.

4.     Molnupiravir

O Molnupiravir foi uma pílula desenvolvida inicialmente para combater a gripe. Porém, como em outros casos, também apresentou um bom efeito contra a COVID-19, principalmente nos estudos que analisaram as células de pulmão e em animais. Isso levou a empresa Merck a seguir em frente com os estudos em outubro de 2020 em pacientes hospitalizados.  No entanto, os resultados não foram animadores e o estudo de fase 3 foi encerrado em abril de 2021. Ainda no mesmo ano, em outubro, tentaram outro estudo em pacientes ambulatoriais de alto risco e conseguiram ao final um resultado de 30% de redução no risco de hospitalização e morte. 

A partir daí, diversos países tiveram experiencias distintas com o Molnupiravir. O Reino Unido e os EUA tiveram uma similaridade na aceitação do fármaco, apesar de uma relativa desconfiança do primeiro quanto ao risco em grávidas. Um exemplo contrário, foi o da França que teve muitas dúvidas após um mês de uso emergencial e retirou o medicamento de seus protocolos, assim como a Índia. A posição da OMS foi favorável ao uso em pacientes não graves de alto risco. Um fator que encorajou muito foi um estudo clínico na Índia que demonstrou uma redução de 65% no risco de hospitalização em fevereiro de 2022. No Brasil, ainda está em andamento a análise do pedido de uso emergencial do Molnupiravir.

5.     S-217622

Esse medicamento com nome não muito memorável, está progredindo com resultado bastante promissor no Japão. A empresa Shionigi produziu esse medicamento para agir na mesma proteína em que age o Paxlovid. Um estudo pré-clínico apresentou resultados promissores em modelos animais. Em 2022, foi realizado um estudo clínico, visando a aprovação pelo FDA (EUA). Logo após, ainda em 16 de março, o órgão regulador americano deu o aval para o prosseguimento para a terceira fase de estudos clínicos.

6.     Os antivirais substituem a vacina?

A resposta é não. Os medicamentos antivirais e as vacinas possuem mecanismos distintos. O primeiro tenta impedir a replicação viral ou bloquear a infecção por atingir mecanismos específicos desse processo. O segundo tenta, através de um estímulo do sistema imune, realizar a produção de anticorpos (a chamada imunidade humoral) e criar uma memória imunológica (uma resposta duradoura contra o vírus). Sendo assim, apesar de terem um objetivo em comum que é combater o vírus, eles acabam se complementando. Além de existir situações em que não se pode utilizar um dos dois (contraindicações). Portanto, quanto mais ferramentas surgirem para essa batalha contra o vírus melhor!

Texto: Vitor Guilherme Oliveira Dinizio

Revisão técnica: Diego Moura Tanajura 

Resolução - Caso clínico 1. Agamaglobulinemia ligada ao X (Doença de Bruton)

 

Veja o caso clínico neste post: Caso clínico 1.

Perguntas:

 

1)       Por que João estava bem nos primeiros 6 meses de vida, sem nenhuma infecção? Como você explicaria isso?

 

Nas formas genéticas de deficiência de anticorpos, infecções recorrentes geralmente começam após os 4 meses de idade, uma vez que a IgG transferida pela mãe oferece alguma proteção passiva para os primeiros 3-4 meses de vida, conforme pode ser observado na figura abaixo que trata sobre os “Níveis séricos de imunoglobulina e sua relação com a idade. A IgG transferida pela mãe (· · · linha pontilhada) desaparece principalmente após 6 meses. Como o neonato sintetiza (- linha contínua) IgG, o nível aumenta lentamente, mas uma queda fisiológica da IgG sérica pode ser vista entre 3 e 6 meses (- - - Total de IgG)” e que demonstra claramente a queda dos níveis de IgG materna transferida na gestação, logo nos primeiros meses de vida e o tempo necessário para a criança sintetizar os níveis adequados de anticorpos.

Em suma, João estava bem nos primeiros 6 meses de vida por conta dos anticorpos maternos. 

Fonte da figura: aqui.

 

2) Pacientes com alguma imunodeficiência não devem tomar vacinas de microrganismos atenuados. Vários meninos com agamaglobulinemia ligada ao X que receberam a vacina da pólio atenuada, desenvolveram paralisia infantil. Qual a sequência de eventos levou ao desenvolvimento da pólio nesses meninos?   

As vacinas vivas contra a poliomielite são feitas de vírus com uma mutação incapacitante (desativadora) no gene que permite que o vírus entre nas células nervosas motoras e cause paralisia. Quando uma criança normal recebe o poliovírus vivo atenuado oralmente, o poliovírus estabelece uma infecção inofensiva no intestino. Dentro de 2 semanas o bebê gera anticorpos IgG e IgA que neutralizam o poliovírus e previnem que a infecção se espalhe, de modo que, à medida que as células intestinais infectadas morrem, a infecção é encerrada.

Quando bebês do sexo masculino com agamaglobulinemia ligada ao X recebem a mesma vacina, eles são incapazes de produzir anticorpos e a infecção pode persistir, pois eles continuam a excretar o poliovírus do intestino. Depois de um tempo pode haver uma mutação em alguns dos vírus que os faz readquirir a capacidade de entrar nas células nervosas (neurotropismo). Esses chamados vírus reversos se disseminam pela corrente sanguínea e infectam os neurônios da medula espinhal, causando poliomielite paralítica.

 

Para mais detalhes de quais vacinas podem ser utilizadas, vide o calendário de vacinação da SBIm para pacientes especiais (pág.25).

3) As infecções recorrentes em João foram por infecções bacterianas por Streptococcus e Haemophilus. Essas bactérias possuem uma fina cápsula composta de polissacarídeos, que as protegem do ataque direto por fagócitos. Os humanos produzem anticorpos IgG2 contra esse polissacarídeo. O anticorpo IgG2 “opsoniza” a bactéria, facilitando a fagocitose por células fagocíticas. Qual outro defeito genético no sistema imune poderia clinicamente mimetizar a agamaglobulinemia ligada ao x (focar no ponto da opsonização)?  Quais são as classes e subclasses de anticorpos humanos?

A deficiência hereditária no componente C3 do sistema complemento. A fixação do C3 à superfície bacteriana, seja pelas vias clássicas, alternativas ou da lectina de ativação do complemento, leva à sua clivagem em C3b e C3a. O menor pedaço, C3a estimula a inflamação. O maior pedaço, o C3b, inicia as etapas tardias da ativação do sistema complemento, e é responsável, também, pela opsonização dos microrganismos. Os microrganismos opsonizados são mais facilmente reconhecidos pelo receptor de C3b dos fagócitos. Imagine o seguinte, que o C3b funcione como um sinalizador e ao se ligar na superfície dos microrganismos, acaba sinalizando para os fagócitos que algo estranho está presente e precisa ser destruído. O C3b é o agente mais importante para a opsonização de bactérias encapsuladas. Então, podemos observar que o componente C3 do sistema complemento desenvolve uma atividade muito similar a dos anticorpos, a opsonização (ver figura abaixo).

Fonte: Abbas

As imunoglobulinas podem ser divididas em cinco classes diferentes, com base nas diferenças em sequências de aminoácidos na região constante das cadeias pesadas. Todas as imunoglobulinas de uma mesma classe têm regiões constantes de cadeia pesada muito similares. Essas diferenças podem ser detectadas por estudos de sequências ou mais comumente por meios sorológicos (ou seja, pelo uso de anticorpos dirigidos a essas diferenças). São elas:

1. IgG;

2. IgM;

3. IgA;

4. IgD;

5. IgE.

 

Além disso, as classes de imunoglobulinas podem ser divididas em subclasses baseadas em pequenas diferenças nas sequências de aminoácidos na região constante das cadeias pesadas. Todas as imunoglobulinas de uma subclasse têm sequências de aminoácidos de região constante de cadeia pesada muito similares. Novamente essas diferenças são mais comumente detectadas por meios sorológicos. São elas:

1. Subclasses de IgG

a) IgG1;

b) IgG2;

c) IgG3;

d) IgG4.

2. Subclasses de IgA

a) IgA1;

b) IgA2.

Fonte: IMUNOLOGIA – Capítulo 4: Imunoglobulinas – Estrutura e Função. Dr. Gene Mayer Tradução: PhD. Myres Hopkins.

4)       Qual a explicação para as infecções virais e por bactérias intracelulares serem incomuns em crianças com agamaglubolinemia ligada ao x? 

Embora indivíduos com incapacidade hereditária de produzir anticorpos estejam sujeitos a infecções recorrentes, estas são quase exclusivamente causadas por patógenos bacterianos extracelulares, como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Staphylococcus aureus. Uma pesquisa com dezenas de históricos de meninos com esse defeito estabeleceu que eles não têm problemas com infecções intracelulares, como as causadas pelas doenças virais comuns da infância. O número de células T e suas funções em homens com agamaglobulinemia ligada ao X são normais, e esses indivíduos, portanto, têm respostas mediadas por células normais, que são capazes de encerrar infecções virais e infecções com bactérias intracelulares, como aquelas que causam tuberculose.

 

Texto: Juliana Santos Teles

Revisão técnica: Diego Moura Tanajura

Vacinação com a CoronaVac em crianças e adolescentes

 Neste artigo discutimos:

- Retorno das doenças da infância;

- Segurança e efetividade da CoronaVac;

- Estudo na China;

- Estudos no Chile;

- Importância da vacinação de crianças e adolescentes. 

Para ler o texto sobre a vacinação com a Pfizer em crianças, clique aqui.

Uma grande preocupação na área da saúde nos últimos anos tem sido o avanço do movimento antivacina. Mesmo antes da pandemia, muitas pessoas se recusavam a tomar as vacinas e, também, não vacinavam seus filhos, o que levou a volta das chamadas “doenças da infância”, como o sarampo. Só para se ter uma ideia da situação grave que vivemos, em 2016, o Brasil foi reconhecido pela Organização Pan-Americana de Saúde como área livre do sarampo. Essa conquista aconteceu graças às políticas de vacinação, com destaque para o Plano Nacional de Vacinação do Sarampo, de 1992. Infelizmente, esse reconhecimento de área livre do vírus durou pouco. Em 2018, o Brasil perdeu essa certificação por conta da queda nas taxas de vacinação. Outra doença que pode reaparecer é a paralisia infantil, causada pelo vírus da pólio.

No cenário atual, temos visto ainda mais desinformação a respeito das vacinas contra COVID-19 e sua indicação para o público infantil. Será que as vacinas são mesmo seguras e eficientes para as crianças?

Os estudos com a CoronaVac mostram que sim – a vacina é segura e eficaz em proteger contra hospitalizações e internações devido à doença.

O primeiro estudo, na China

A Sinovac, empresa farmacêutica que desenvolveu a CoronaVac, conduziu um estudo para comprovar a segurança da vacina em um público de 3 a 17anos ainda em 2020. Iniciado em outubro de 2020, o estudo contou com 550 crianças divididas em duas fases – 71 na primeira e 479 na segunda – e foi feita a aplicação de duas doses da vacina em um grupo e de placebo em outro, com intervalo de 28 dias entre elas. O objetivo foi analisar a tolerabilidade, a segurança e a imunogenicidade da vacina em crianças e adolescentes, além da dosagem mais efetiva, de 1,5 μg (menor dose) ou 3,0 μg (mesma dose do adulto). Os resultados mostraram que a vacina é segura em suas duas doses para essa faixa etária e apresenta reações leves a moderadas, sendo a mais relatada a dor no local da aplicação, o que já é esperado.

Além disso, a CoronaVac mostrou ser imunogênica nesse grupo de 3 a 17 anos, ou seja, houve uma boa resposta imunológica com a produção de anticorpos após as duas doses, principalmente com a dosagem de ou 3,0 μg. Inclusive, os índices de soroconversão nessa maior dose (3,0 μg – mesma dose dos adultos) foram de 100%, uma imunogenicidade maior até do que a observada em adultos. Com isso, os resultados mostraram que a vacina é segura e capaz de induzir uma forte resposta humoral.

Os estudos no Chile sobre a efetividade da CoronaVac

Só para relembrar, efetividade é a eficácia da vacina na vida real. A eficácia é obtida nos ensaios clínicos e a efetividade através dos dados da população vacinada.

Outro estudo com a CoronaVac, realizado no Chile de junho de2021 a janeiro de 2022, analisou a efetividade da vacina em um universo de 2 milhões de crianças de 6 a 16 anos, divididas em dois grupos: vacinadas com as duas doses e não vacinadas. Com isso, os pesquisadores observaram que a efetividade da vacina foi de 74,5% contra a infecção, 91% para evitar hospitalizações e 93,8% para internações em UTI. Ainda nesse estudo, um subgrupo de crianças de 6 a 11 anos apresentou uma resposta de 75,8% de efetividade para prevenir a infecção e 77,9% contra hospitalizações, sendo que nenhuma das crianças vacinadas precisou ser internada na UTI. Os cientistas, então, concluíram que as duas doses da vacina protegem contra casos graves e complicações da COVID-19, a exemplo da Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica (SIM-P).

Posteriormente, foi produzido mais um estudo, no período de dezembro de 2021 a fevereiro de 2022, que comprovou a eficiência da vacina em crianças mais novas durante o surto causado pela variante Ômicron. Participaram da pesquisa cerca de 500 mil crianças de 3 a 5 anos, semelhante ao estudo anterior, com os seguintes resultados: 38,2% de efetividade contra a infecção, 64,6% contra hospitalizações e 69% para a prevenção de internações em UTI. Nesse estudo, a efetividade da vacina contra a infecção foi mais baixa, quando comparada com a anterior, e por isso deve-se considerar o surto da Ômicron naquele período, já que essa variante possuía, até o momento, os índices mais altos de infecção observados na pandemia. Portanto, os resultados mostraram que a efetividade contra infecção foi moderada, mas permaneceu alta contra os casos graves e as complicações da doença.

Conclusão

Nesses três estudos com a CoronaVac participaram crianças com idades diferentes, de países diferentes e foram realizados em períodos também distintos (em diferentes ondas da doença e, consequentemente, diferentes variantes), resultando em dados suficientes para atestar a segurança e efetividade da vacinação de crianças e adolescentes contra a o SARS-CoV-2 e suas variantes. Logo, por mais que grande parte desse público tenha sintomas leves da COVID-19 ou fiquem assintomáticos, existe a chance de desenvolver complicações e ainda não sabemos os efeitos da doença a longo prazo (síndrome pós-COVID-19), por isso é fundamental que as crianças sejam vacinadas.

 

Texto: Nathalia de Azevedo Souza

Revisão técnica: Diego Moura Tanajura 

Caso clínico 1. Agamaglobulinemia ligada ao X (Doença de Bruton)

 

Resolução aqui.

João nasceu após uma gravidez sem intercorrências, pesando 3,1 Kg. Os seus primeiros 6 meses de vida foram praticamente normais. Aos 7 e 11 meses foi internado com pneumonia por Haemophilus influenzae. Depois dos 12 meses, teve 4 episódios de otite média e erisipela. Todas essas infecções responderam prontamente aos antibióticos apropriados. No entanto, sua mãe, uma enfermeira, notou que seu filho estava em constante uso de antibióticos.

Sua mãe teve dois irmãos que morreram por pneumonia aos dois anos de idade. Ela também tem duas irmãs saudáveis.

Numa consulta aos 2 anos, foi constatada uma criança pálida e magra, com altura e peso abaixo do percentil ideal. Não havia outras características anormais. Ele havia sido imunizado* com as vacinas: pentavalente  (Diftéria, Tétano, Coqueluche, Meningite por Hib e hepatite B); Meningo C; Poliomielite (Salk). Além disso, ele havia recebido vacina contra sarampo, caxumba e rubéola. Todas as imunizações ocorreram sem intercorrências.  

Por conta das suas infecções recorrentes, foi solicitada uma investigação imunológica. Os resultados mostraram redução acentuada em todas as 3 classes de imunoglobulinas do soro e nenhuma produção específica de anticorpos (ver tabela).

A citometria de fluxo mostrou que 85% os linfócitos se ligaram ao anticorpo anti-CD3, um marcador de célula T (resultado normal); 55% foram classificados como linfócitos T CD4 (marcação com anticorpos anti-CD4) (resultado normal) e 29% como T CD8 (marcação com anticorpos anti-CD8) (resultado normal). No entanto, nenhum linfócito do sangue periférico teve marcação com anticorpos anti-CD19 (normal 12%), um marcador de células B.  

A ausência de linfócitos B maduros no sangue periférico sugere uma falha na diferenciação de células B, que somada à história familiar sugere fortemente o diagnóstico de agamaglobulinemia ligada ao X.

O diagnóstico de agamaglobulinemia foi fechado através da detecção de mutação no gene Btk. A deficiência de anticorpos foi tratada através da aplicação intravenosa de imunoglobulina humana (IgG), 2x na semana.

Ao logo dos anos, a sua saúde melhorou constantemente, peso e altura estão normais, e ele só teve um episódio de otite média nos últimos 4 anos. Ele agora tem 12 anos e pode se tratar com imunoglobulina de reposição subcutânea em casa.  

 

*Observem que não foi falado da vacina BCG. Por ser um caso clínico traduzido e adaptado de dois livros: um livro americano e outro britânico, a vacina não é obrigatória nestes países.

                                    Fonte: aqui

                                    Fonte: aqui

Figura 1. Análise de citometria de fluxo de um indivíduo normal (esquerda) e de João, paciente com agamaglobulinemia ligada ao X, (direita). Os linfócitos do sangue de um indivíduo normal se ligam ao marcador de células B (anticorpo anti-CD19) e marcador de células T (anticorpo anti-CD3). No entanto, os linfócitos do sangue de João, apenas se ligam ao marcador de linfócitos T (anticorpo anti-CD3). Isso indica a ausência de células B nesse paciente. 

O caso abordado acima foi traduzido e adaptado de dois relatos de casos obtidos das seguintes referências:

1)     Essentials of Clinical Immunology, Includes Wiley E-Text, 6th Edition;

2)     Case Studies in Immunology: A Clinical Companion.

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Perguntas:

1)      Por que João estava bem nos primeiros 6 meses de vida, sem nenhuma infecção? Como você explicaria isso?

 

2)    Pacientes com alguma imunodeficiência não devem tomar vacinas de microrganismos atenuados. Vários meninos com agamaglobulinemia ligada ao X que receberam a vacina da pólio atenuada, desenvolveram paralisia infantil. Qual a sequência de eventos levou ao desenvolvimento da pólio nesses meninos?  

 

3)     As infecções recorrentes em João foram por infecções bacterianas por Streptococcus e Haemophilus. Essas bactérias possuem uma fina capsula composta de polissacarídeos, que as protegem do ataque direto por fagócitos. Os humanos produzem anticorpos IgG2 contra esse polissacarídeo. O anticorpo IgG2 “opsoniza” a bactéria, facilitando a fagocitose por células fagocíticas. Qual outro defeito genético no sistema imune poderia clinicamente mimetizar a agamaglobulinemia ligada ao x (focar no ponto da opsonização)?  Quais são as classes e subclasses de anticorpos humanos?

 

4)     Qual a explicação para as infecções virais e por bactérias intracelulares serem incomuns em crianças com agamaglubolinemia ligada ao x?