Tópicos abordados:
Linfócitos – do surgimento
ao amadurecimento;
Linfócitos naive,
efetores e de memória;
Expansão clonal em
linfócitos T e B;
Racional das vacinas
conjugadas;
Por que as células T naive diminuem com a idade e as células T de memória aumentam?
1. De
onde surgem os linfócitos e como eles amadurecem?
Todos
os linfócitos surgem da medula óssea, um grande órgão linfoide primário ou
gerador, sendo uma de suas funções realizar a produção de células do
sistema imune. Porém, eles não surgem como linfócitos propriamente ditos. Na
verdade, como ilustrado na figura 1, uma célula-tronco hematopoiética
sofre processos estimulantes até se tornar mais diferenciada, gerando um
percursor linfoide comum. Esse percussor linfoide está um passo à frente nesse
processo de diferenciação celular. Até que ele, por estímulos diferentes, pode
gerar células ainda mais diferenciadas: os prós-linfócitos T e B. Essas, por
fim, é que tem um compromisso em gerar os linfócitos T e B. O passo final é a maturação
que será diferente para o linfócito T e B como mostrado na figura 1. No
caso do primeiro, ele irá ao timo e completará sua maturação. Enquanto o
segundo entra na circulação linfática e completa sua maturação nos órgãos
linfoides periféricos (especializados em efetuar a resposta imune). Ambos
os linfócitos se acumulando em órgãos linfoides periféricos ou em tecidos como
as mucosas ou pele (veja aqui a distribuição dos linfócitos pelo corpo), podem
agora ser expostos aos antígenos.
Figura 1: Processo de produção e maturação dos linfócitos. Abbas (2019).
Veja aqui e aqui um caso clínico sobre a deficiência na
maturação de células B.
2. Por
que linfócitos naive, efetor e de memória?
Essa
classificação existe para os linfócitos T e B que estão naive (maduros) e
que apresentam uma distinção na história de exposição aos antígenos.
Desse modo, para compreender isso, é necessário entender que todo linfócito
maduro é capaz de responder a um antígeno para gerar uma resposta imune.
Porém, não necessariamente ele foi exposto ainda, ou seja, ele se
encontra quiescente, em estado de repouso. Por isso, para todo linfócito
maduro, mas que ainda não foi exposto a um antígeno, dá-se o nome de naive
(do inglês, ingênuo, sem sabedoria). Como ilustrado na figura 2
são esses linfócitos naive que se acumulam nos órgãos linfoides periféricos
ou nos tecidos logo após a sua maturação. Nesses locais, é que eles podem ser
expostos a um antígeno, se diferenciando e se tornando efetores, ou
seja, que realizam a resposta imune propriamente dita. Porém como a resposta
dos linfócitos é a adaptativa, ela também induz memória imunológica.
Sendo assim, o grupo de linfócitos T ou B de memória também será gerado
no processo de diferenciação de linfócito naive.
Figura 2: Exposição dos
linfócitos naive aos antígenos e sua ativação em linfócitos efetores.
Abbas (2019).
3. Como
se dá a ativação dos linfócitos naive em efetores?
Para
compreender a ativação, deve-se entender que os linfócitos naive
respondem a certos sinais que os fazem se manter em um nível homeostático
adequado de células. E que estes linfócitos vivem de 1 a 3 meses.
Sendo assim, sinais de sobrevida de receptores de autoantígenos e citocinas como a IL-7 auxiliam na regulação da sobrevivência, bem como na proliferação desses linfócitos de órgãos geradores. Normalmente, a quebra dessa homeostasia é que caracteriza a ativação dos linfócitos. Isso ocorre nas infecções que ocasionarão uma ativação desses linfócitos por alguns mecanismos de apresentação de antígeno através, principalmente, das células dendríticas e macrófagos. Isso ocasionará um processo denominado de expansão clonal. A figura 3 exemplifica esse processo para os linfócitos T CD4+ e T CD8+. Os linfócitos T naive reconhecem os antígenos apresentados via células apresentadoras de antígenos. Em seguida, os linfócitos são ativados e passam a produzir a citocina IL-2. A IL-2 pode agir na própria célula produtora ou na célula T vizinha. Esta citocina induzirá a proliferação de células T. Essas células podem então se diferenciar em células efetoras e células de memória.
A figura
4 por sua vez demonstra esse processo similar agora nos linfócitos B. Aqui,
há a ativação do linfócito B naive pelo antígeno e um consecutiva
proliferação através de estímulos dos linfócitos T. A consequência é a diferenciação
em plasmócito (efetor) que secretam os anticorpos ou uma célula B de memória. É
importante destacar que o processo de expansão clonal tem como mecanismo base a
modificação genética dos linfócitos T ou B, através do estímulo de
diferentes tipos de antígenos em receptores que geram diferentes populações
celulares, conforme a diferenciação das células filhas.
Figura 4: Processo de expansão
clonal para os linfócitos B naive. Abbas (2019)
Jogo rápido sobre o racional das vacinas conjugadas:
Não é o objetivo deste texto, mas é
importante destacar que a resposta via células B pode ser dependentes de
células T, caso o antígeno seja proteico, ou independente de células T,
para antígenos não proteicos.
E qual
a importância disso?
A
resposta dependente de células T é capaz de gerar anticorpos de alta
afinidade e células de memória. Já as independentes de Células T geram anticorpos
de baixa afinidade e não induz células de memória.
Vamos
para um exemplo prático?
Se a
vacina for constituída de antígenos não proteicos, como os sacarídeos (açúcar)
bacterianos, isso vai ser um problema, não é?
Pois
não teremos a indução de células de memória que é justamente o objetivo da
vacinação!
Como
resolver esse problema?
Fazer
vacinas conjugadas – basta ligar o antígeno de carboidrato da bactéria com um
carreador proteico.
4. Por
que as células T naive diminuem com a idade e as células T de memória aumentam?
Desde
as primeiras gripes da pré-escola até as doenças infecciosas mais complexas que
afligem o ser humano, há a exigência de um sistema imune competente e funcional
para combater esses invasores. Esse processo exige que as células T sejam
produzidas, maturadas e armazenadas em órgãos ou tecidos. É justamente o
processo de maturação que garante a existência de linfócitos T naive
disponíveis. Porém, o timo, o órgão responsável pela maturação, involui
com o início da puberdade. Já as infecções por sua vez não deixam de ocorrer. É
o que demonstra o gráfico da figura 5. Ao passo que o timo diminui o
número de linfócitos T maturados (naive), as células T de memória vão
aumentando devido ao estímulo do sistema imune pelas infecções ao longo do
tempo. Dessa maneira, como não há maturação suficiente, não é possível repor
com a mesma velocidade as células T naive.
Figura 5: Mudança nas proporções de células T com o passar
dos anos. Abbas (2019)
5. Considerações
finais
O
entendimento desse processo é crucial para se compreender a plasticidade do
sistema imune que sai de um sistema quiescente, para se tornar um sistema
efetor e se moldar novamente em um sistema quiescente, mas com um aprendizado
que tornará a resposta futura mais potente em um novo encontro. Como diria o
médico Oliver Wendell Holmes: “A mente que se abre a uma nova ideia jamais
voltará ao seu tamanho original”. Talvez, nessa bela frase, ao longe, exista
uma pitada de imunologia.
6.
Referência básica:
ABBAS,
A.K; LICHTMAN, A.H; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. Elsevier,
9 ed. 2019.
Texto: Vitor Guilherme Oliveira Dinizio
Revisão técnica: Diego Moura Tanajura
